巴斯夫新颖作用机理的杀菌剂——唑嘧菌胺
发布日期:2022-10-20 作者:江苏省农药协会 日本三级带黄网 顾林玲

 

       卵菌病害传播途径多样,且易变异,使得无论是气传卵菌病害,还是土传卵菌病害整体上都呈逐年加重趋势。近年来,由卵菌病害引发的晚疫病已发展成为马铃薯生产上的第一大病害,霜霉病和疫病等也成为黄瓜等蔬菜的主要病害。

       卵菌病害的防控主要依赖化学药剂的使用,但卵菌病害抗性发展快,除了病菌变异的因素,过于频繁、超剂量及单独施用化学药剂,往往导致抗药性在较短时间内发生。因此,开发不同作用机制的杀菌剂很重要,有助于减少药剂对病菌群体的选择压力,延缓抗性的产生。

       唑嘧菌胺为三唑并嘧啶类新型杀菌剂,作用机理新颖,能有效防治卵菌病害,如晚疫病、霜霉病、疫病等。其与目前商业化的卵菌病害防治药剂如嘧菌酯、烯酰吗啉、甲霜灵、霜脲氰等无交互抗性,是防治卵菌病害的理想药剂。

1  理化性质及毒性

       唑嘧菌胺又称为辛唑嘧菌胺,英文通用名ametoctradin,开发代号BAS 650F,商品名Initium、Orvego、Enervin、Zampro等。其IUPAC名称:5-乙基-6-辛基[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7-胺。CAS登录号:865318-97-4;相对分子质量:275.39;分子式:C15H25N5。其结构式如图1。

图1  唑嘧菌胺的结构式

       唑嘧菌胺原药为白色晶体,无味。熔点:198℃;沸点:沸点前分解,分解温度234℃;蒸气压(20℃):2.1×10-10 Pa;辛醇-水分配系数(pH 7,20℃):2.51×104(计算值);离解常数pKa(25℃):2.78;密度:1.117 g/cm3。溶解度(20℃):在水中的溶解度为0.15 mg/L;在甲醇中的溶解度为7,200 mg/L,甲苯中为100 mg/L,乙酸乙酯中为800 mg/L,丙酮中为1,900 mg/L。唑嘧菌胺在土壤中易降解至难降解,DT50:1.8 d [典型、实验室(20℃)],19.7 d(大田);DT90:11.3 d(实验室,20℃)、168 d(大田)。水中光解DT50(pH 7):38.4 d;在水-沉积物中易降解,低生物富集,DT50:1.5 d;水相DT50:1.0 d。

       唑嘧菌胺对大鼠低毒,急性经口LD50>2,000 mg/kg,慢性NOAEL(21 d)≥939 mg/kg;经皮LD50为2,000 mg/kg,吸入LC50>5.3 mg/L。对皮肤和眼睛均无刺激性,无致敏性;Ames试验、体外哺乳动物细胞基因突变试验、细胞染色体畸变试验均未见唑嘧菌胺及代谢物有致突变作用,也未发现有致癌作用。绿头鸭(Anas platyrhynchos)LD50>2,000 mg/kg,短期饲喂(LC50/LD50)≥785 mg/kg;山齿鹑(Colinus virginianus)慢性NOEL(21 d)≥115.2 mg/kg。虹鳟(Oncorhynchus mykiss)急性LC50(96 h)>0.065 mg/L,高毒;对黑头呆鱼(Pimephales promelas)慢性毒性中等,NOEC(21 d)>0.048 mg/L。对水生无脊椎动物毒性中等,大型溞(Daphnia magna)急性EC50(48 h)>0.59 mg/L;慢性NOEC(21 d)为0.044 mg/L。对蜜蜂安全性高,意蜂(Apis mellifera)LD50(经口)>111.5 μg/蜂,LD50(接触)>100 μg/蜂。赤子爱蚯蚓(Eisenia foetida)急性LC50>1,000 mg/kg,慢性NOEC(繁殖)>20.4 mg/kg。

       唑嘧菌胺制剂产品对鱼、溞、藻类、蜜蜂、家蚕、鸟、天敌(赤眼蜂)、蚯蚓均为低毒。

2  作用机理及防治对象

       唑嘧菌胺是巴斯夫公司开发的一种新型卵菌抑制剂,属于线粒体呼吸抑制剂。国际杀菌剂抗性行动委员会将其归为QoSI杀菌剂,归入Group 45,C8:复合体Ⅲ抑制剂。其通过与复合体Ⅲ(bc1复合体)上的Qo-标桩菌素(stigmatellin)亚位点结合,阻碍呼吸电子传递链上的电子传递。唑嘧菌胺是该类别下的唯一一种杀菌剂,与细胞色素bc1复合体的结合方式和传统QoI、QiI类杀菌剂不同,因此,与其他常用卵菌抑制剂(嘧菌酯、氰霜唑、烯肟菌酯、霜霉威盐酸盐、精甲霜灵、霜脲氰和噁唑菌酮等)均不存在交互抗性,这也使得其成为杀菌剂抗性治理的理想工具。但同时需要注意的是,其作用位点单一,存在中等到高的抗性风险。

       卵菌病害繁殖速度快、潜伏期短,极易暴发流行,短期内即可造成大面积危害;其遗传稳定性差,后代群体容易发生变异;同时,其防治药剂抗性发展快。因此,卵菌病害防治难度很大,特别是由此引发的疫病和霜霉病。化学防治是目前防控卵菌病害的主要手段。唑嘧菌胺作用机理新颖,能有效防治卵菌病害,现主要在马铃薯、葡萄、黄瓜、辣椒等作物上登记,用于防治晚疫病、霜霉病、疫病。

       唑嘧菌胺具有保护和早期治疗活性,持效期长,且耐雨水冲刷,能在叶片中实现重新分布,从而保护作物健康成长,充分发挥植物生长潜力。

       目前,巴斯夫在全球销售的唑嘧菌胺产品以复配制剂为主,主要是其与烯酰吗啉复配的产品,商品名Zampro和Orvego等。配方中加入烯酰吗啉可扩大防治谱,并减缓抗性的产生和发展。Zampro主要应用于特种作物,如瓜类蔬菜、黄瓜、葡萄、生菜、菠菜、马铃薯等,预防和治疗霜霉病和晚疫病。Orvego则主要应用于观赏性植物。

3  研究开发进展

       唑嘧菌胺是巴斯夫公司于2004年发现,2009年公开的三唑并嘧啶类杀菌剂,对霜霉和疫霉等卵菌病菌有控制作用,且持效期长,耐雨水冲刷。针对卵菌病害防治难度大的问题,巴斯夫加速推进唑嘧菌胺登记进程。2010年初,唑嘧菌胺在罗马尼亚取得其全球首个登记,同年,在英国、荷兰登记;2012年,在澳大利亚、加拿大、意大利和美国登记;2013年,唑嘧菌胺获得欧盟登记,在中国取得临时登记;2014年,唑嘧菌胺单剂及其与烯酰吗啉的复配剂在日本登记;2015年,在西班牙、法国上市。迄今,唑嘧菌胺已在全球50多个国家登记,包括印度、巴西、智利、厄瓜多尔等。

       2014—2016年,唑嘧菌胺年均销售额均小于0.30亿美元,2018年全球销售额为0.58亿美元,2019年全球销售额为0.56亿美元。

3.1  在中国的登记

       2013年8月,唑嘧菌胺获得我国临时登记。目前,在有效期内的唑嘧菌胺产品共有5个,除原药产品外,其他均为复配产品,由唑嘧菌胺与烯酰吗啉或氟吗啉复配。主要登记产品见表1。

表1  唑嘧菌胺在我国的登记情况

登记证号

登记剂型及含量

有效期至

登记证持有人

应用

PD20172326

47%烯酰·唑嘧菌悬浮剂(烯酰吗啉20%+唑嘧菌胺27%)

2027-10-17

深圳诺普信农化股份有限公司

葡萄霜霉病、马铃薯晚疫病

PD20170168

47%烯酰·唑嘧菌悬浮剂(烯酰吗啉20%+唑嘧菌胺27%)

2027-01-07

巴斯夫植物保护(江苏)有限公司

番茄、马铃薯晚疫病,黄瓜、葡萄霜霉病,芋头(旱地)、辣椒疫病

PD20211171

60%氟吗啉·唑嘧菌胺水分散粒剂(氟吗啉30%+唑嘧菌胺30%)

2026-08-05

惠州市银农科技股份有限公司

马铃薯晚疫病、葡萄霜霉病

PD20142265

98%唑嘧菌胺原药

2024-10-20

巴斯夫欧洲公司

 

PD20142264

47%烯酰·唑嘧菌悬浮剂(烯酰吗啉20%+唑嘧菌胺27%)

2024-10-20

巴斯夫欧洲公司

辣椒疫病,荔枝树霜疫霉病,葡萄、黄瓜霜霉病,番茄、马铃薯晚疫病

       2013年,巴斯夫德劲®(47%烯酰·唑嘧菌悬浮剂)上市,其拥有线粒体呼吸链抑制剂和细胞壁合成抑制剂双重作用机理,具有保护和早期治疗作用。公司开展的大田试验结果显示:德劲®具有二次展布性能以及优异的耐雨水冲刷能力,持效期长;应用到作物上后,对病原菌的游动孢子、菌丝生长及孢子囊形成过程均有抑制作用,从而全面阻止病菌的侵染和扩散。目前,德劲®登记用于防治晚疫病、霜霉病、疫病、霜疫霉病等卵菌病害,应用作物包括番茄、黄瓜、辣椒、马铃薯、葡萄和荔枝树等。

       2021年,银农科技推出其基于唑嘧菌胺的杀菌剂达文西®,其为氟吗啉与唑嘧菌胺复配的水分散粒剂,防治对象为普通霜霉病和马铃薯晚疫病。银农科技开展的田间试验证实,达文西®能够能好地抑制菌丝生长和孢子囊梗形成,阻碍游动孢子萌发、产孢,对病菌各生长阶段均有良好的效果。同时,产品不仅能在叶片蜡质层形成稳定保护膜,耐雨水冲刷,还能在叶片露水下实现二次分布/重新分配,扩大保护面积。与市面上常用杀菌剂无交互抗性。

3.2  在欧盟的登记

       2013年8月1日,唑嘧菌胺被列入欧盟农药登记条例(EC)NO 1107/2009,有效期至2023年7月31日。目前,唑嘧菌胺已在欧盟23个成员国取得登记,分别为奥地利、比利时、保加利亚、塞浦路斯、捷克、德国、爱沙尼亚、EL、西班牙、法国、克罗地亚、匈牙利、爱尔兰、意大利、立陶宛、卢森堡、拉脱维亚、马耳他、荷兰、波兰、葡萄牙、斯洛文尼亚、斯洛伐克等。德国、荷兰是登记资料起草国。

       2010年初,唑嘧菌胺产品Enervin在罗马尼亚首登,用于葡萄,防治晚疫病和霜霉病;同年,唑嘧菌胺产品Initium在荷兰取得登记,2011年上市;2012年,唑嘧菌胺与代森联的复配水分散粒剂产品Enervin Top、与烯酰吗啉复配悬浮剂产品Enervin Duo在意大利登记,前者用于葡萄,后者用于南瓜、黄瓜、莴苣、甜瓜等;2015年,唑嘧菌胺与烯酰吗啉的复配产品Resplend在西班牙、法国上市。2017年,唑嘧菌胺与代森联复配产品Enervin Top在西班牙上市,用于防治葡萄霜霉病;2018年,唑嘧菌胺与烯酰吗啉复配剂Enervin Duo在西班牙上市,用于葡萄。

3.3  在美国的登记

       目前,获得美国EPA登记的唑嘧菌胺产品有4个,包括1个原药产品、1个单剂产品、2个复配制剂;申请登记企业均为巴斯夫。

       2012年5月17日,99.2%原药产品(Initium Technical)获得美国登记,登记证号7969-303。

       2012年5月18日,19.16%唑嘧菌胺悬浮剂(BAS 650 00 F)获得登记,登记证号7969-300,登记用于芸苔类叶菜、鳞茎类蔬菜、瓜类蔬菜、果类蔬菜、葡萄、啤酒花、叶菜和马铃薯等,防治霜霉病(Peronospora parasitica、Peronospora destructor、Pseudoperonospora cubensis)、疫病(Phytophthora capsici)、晚疫病(Phytophthora infestans)。

       2012年5月21日,复配剂Orvego、Zampro获得登记,登记证号分别为7969-301、7969-302,两者均为26.9%唑嘧菌胺+20.2%烯酰吗啉悬浮剂。前者登记用于室内外草本和木本观赏植物,包括温室、苗圃等,防治霜霉病和疫霉病;后者登记用于芸苔类叶菜、鳞茎类蔬菜、瓜类蔬菜、果类蔬菜、葡萄、啤酒花、叶菜和马铃薯等,防治霜霉病(Peronospora parasitica、Peronospora destructor、Pseudoperonospora cubensis)、疫病(Phytophthora capsici)、晚疫病(Phytophthora infestans)。

3.4  在加拿大的登记

       2012年,唑嘧菌胺在加拿大登记,申请登记企业为巴斯夫。在加拿大登记的唑嘧菌胺产品包括99.2%原药、200 g/L悬浮剂以及与烯酰吗啉复配的悬浮剂,单剂和复配剂产品均用于芸苔类叶菜、鳞茎类蔬菜、黑莓、瓜类蔬菜、水果类蔬菜、葡萄、温室黄瓜、温室生菜、啤酒花、叶菜、菠菜和马铃薯等。

表2  唑嘧菌胺在加拿大的登记

农药名称

有效成分及剂型

登记号

登记时间

截至时间

应用

Initium Technical

99.2%原药

30282

2012-4-18

2022-12-31

 

Zampro

唑嘧菌胺300 g/L+烯酰吗啉225 g/L悬浮剂

30321

2012-4-18

2026-12-31

用于芸苔类叶菜、鳞茎类蔬菜、黑莓、瓜类蔬菜、水果类蔬菜、葡萄、温室黄瓜、温室生菜、啤酒花、叶菜、菠菜和马铃薯等,防治霜霉病(Peronospora parasitica、Peronospora destructor)

Initium SC

200 g/L悬浮剂

30322

2012-4-18

2026-12-31

用于芸苔类叶菜、鳞茎类蔬菜、瓜类蔬菜、果类蔬菜、葡萄、啤酒花、叶菜和马铃薯等,防治霜霉病(Peronospora parasitica、Peronospora destructor、Pseudoperonospora cubensis),疫病(Phytophthora capsici),晚疫病(Phytophthora infestans

Zampro Bulk

唑嘧菌胺300 g/L+烯酰吗啉225 g/L悬浮剂

31306

2014-2-25

2022-12-31

 

3.5  在澳大利亚的登记

       2012年,唑嘧菌胺在澳大利亚登记。目前登记的唑嘧菌胺产品有原药及其与烯酰吗啉复配悬浮剂产品,具体登记情况见表3。

表3  唑嘧菌胺在澳大利亚的登记

农药名称

有效成分及剂型

登记号

登记时间

应用

Ametoctradin

原药

65066

2012-12-4

 

AgNova Zampro

唑嘧菌胺300 g/L+烯酰吗啉225 g/L悬浮剂

86882

2018-12-6

登记用于防治葡萄霜霉病

Zampro

唑嘧菌胺300 g/L+烯酰吗啉225 g/L悬浮剂

63651

2012-12-5

用于甜瓜、菠菜、甜菜、芹菜、油菜、黄瓜、莴苣、大蒜、绿叶蔬菜、蜜瓜、叶菜(芸苔)、生菜、西葫芦、洋葱、南瓜、萝卜、青葱、西瓜等,防治霜霉病

3.6  在英国的登记

       2010年7月,唑嘧菌胺产品在英国获准登记。目前在英国登记的唑嘧菌胺产品共有5个:200 g/L唑嘧菌胺悬浮剂1个、8%唑嘧菌胺+48%代森锰锌水分散粒剂1个、300 g/L唑嘧菌胺+225 g/L烯酰吗啉悬浮剂3个。单剂产品用于大葱和马铃薯;复配产品均用于马铃薯。具体登记情况见表4。

表4  唑嘧菌胺在英国的登记

农药名称

有效成分及剂型

登记号

截至时间

应用

Diablo

唑嘧菌胺8%+48%代森锰锌水分散粒剂

16084

2026-7-30

用于马铃薯

Enervin SC

200 g/L唑嘧菌胺悬浮剂

19698

2026-1-31

用于大葱、马铃薯

Percos2

唑嘧菌胺300 g/L+烯酰吗啉225 g/L 悬浮剂

19700

2026-1-31

用于马铃薯

Resplend

唑嘧菌胺300 g/L+烯酰吗啉225 g/L 悬浮剂

19702

2026-1-31

用于马铃薯

Zampro DM

唑嘧菌胺300 g/L+烯酰吗啉225 g/L 悬浮剂

19701

2026-1-31

用于马铃薯

4  专利概况

       唑嘧菌胺尚处于专利保护期内,2005年巴斯夫公司申请了相关化合物专利,包括PCT专利、欧洲专利、美国专利、中国专利等,这些化合物专利都将于2025年到期。

       PCT专利:WO2005087773,申请于2005年3月8日,2025年3月7日期满;发明名称:5,6-dialkyl-7-amino-triazolopyrimidines, method for their production, their use for controlling pathogenic fungi and agents containing said compounds。

       欧洲专利:EP1725561,申请于2005年3月8日,2025年3月7日期满;发明名称:5,6-dialkyl-7-amino-triazolopyrimidines, method for their production, their use for controlling pathogenic fungi and agents containing said compounds。

       美国专利:US9487519B2,申请于2005年3月8日,2025年3月8日期满;发明名称:5,6-dialkyl-7-amino-triazolopyrimidines, method for their production, their use for controlling pathogenic fungi and agents containing said compounds。

       中国专利:CN1930166B,申请于2005年3月8日,2025年3月7日期满;发明名称:5,6-二烷基-7-氨基三唑并嘧啶,其制备方法及其在防治致病性真菌中的用途以及包含这些化合物的组合物。

5  小结

       目前,卵菌病害主要防治药剂有铜制剂如喹啉铜,取代苯类杀菌剂如百菌清,二硫代氨基甲酸盐类杀菌剂如代森锰锌,咪唑类杀菌剂如氰霜唑,氨基甲酸酯类杀菌剂如霜霉威盐酸盐,脲类杀菌剂如霜脲氰,酰胺类如甲霜灵、烯酰吗啉,甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂如嘧菌酯等。近年来,不少新药剂上市,包括氟噻唑吡乙酮、四唑吡氨酯、双炔酰菌胺、氟吡菌胺、氟唑菌酰胺、缬菌胺、氟唑环菌胺、戊苯吡菌胺等,但总体而言,市场需求仍较大。

       唑嘧菌胺作用机理新颖,与其他卵菌病害防治药剂无交互抗性,对霜霉病、晚疫病、疫病具有保护和治疗活性。巴斯夫为延缓唑嘧菌胺抗性的发生和发展,将其与烯酰吗啉、氟吗啉等复配。复配产品应用到作物上后,不仅对卵菌病害的各个生长发育期均有抑制作用,全面阻止病菌的侵染和扩散,同时还能实现药剂的二次展布性能,提供优异的耐雨水冲刷能力,持效期更长。

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